病例提供者：解佳奇主治医生
解佳奇南京大医院肿瘤中心主治医师，主要研究方向为消化道肿瘤的内科治疗及精确微创治疗，曾参与多项国家自然科学基金项目，发表SCI论文2篇，中华系列杂志发表论文2篇，中文核心4篇。
基本情况一般资料患者，男性，41岁，ECOG：1分。
主诉胃贲门中分化腺癌术后肝脏、腹腔多发转移
现病史年1月患者无明显诱因出现“上腹部不适”，3周后来院检查，胃镜活检病理示贲门中分化腺癌，普外科就诊完善腹部CT等检查未见远处转移，见下图：
既往史既往否认手术史，否认肝炎及结核病史。否认“高血压”、“糖尿病”等慢性病史。否认输血史。否认其他慢性病史。
术前检查血常规未见明显异常，生化全套:谷丙转氨酶55.6U/L↑,谷草转氨酶64.7U/L↑,乙肝全套、凝血五项、甲功五项、凝血功能未见明显异常、肿瘤全套：AFP：58.3ng/ml，CEA、CA、CA、CA、CA未见明显异常。
手术术后病理：贲门下及胃体前壁。
肿瘤数量：1个。
肿瘤大小：6cm×5cm×1.5cm。
肉眼分型：隆起型。
组织学类型：结合免疫组化考虑为肝样腺癌，ICD－O编码（－3）。
组织学分化：3级（低分化）。
浸润深度：肿瘤侵及固有肌层。
切缘：手术标本上、下切缘及送检吻合圈1枚均未见癌组织累及。
脉管是否侵犯：脉管内见癌栓。
神经是否侵犯：未见癌组织侵犯神经。
淋巴结：查见胃小弯侧淋巴结4/8枚和送检淋巴结1/6枚见癌组织转移；查见胃大弯侧淋巴结8枚未见癌组织转移。
美国癌症联合委员会（AJCC）第8版病理分期：IIB（T2，N2，cM0）。
免疫组化：癌细胞表达CK（+++），CD56（-），Ki67（80%+），CD45（-），AFP（灶+），SALL4（++）。Her2（0），VEGFR2（-），E-cadherin（+++），PD-L1（SP，肿瘤细胞-；间质淋巴细胞20%+），MLH1（+），PMS2（+），MSH2（+），MSH6（+），P53（+，野生型），NY-ESO1（+++），CD10（-），CDX-2（+）。原位杂交：EBER（-）。
术后年4月（术后1月余）来院肿瘤科就诊，复查CT示肝脏多发转移。影像基线评估（见下图）：
诊断胃低分化肝样腺癌术后肝脏、腹腔多发转移
治疗经过1.年4月8日患者充分知情同意后参加临床试验，开始接受替雷利珠单抗（BGB-A）或安慰剂+奥沙利铂+卡培他滨方案治疗，2周期化疗后影像学评价病灶明显缩小，可测量病灶缩小31%，达到部分缓解（PR），不良反应轻微，后多次影像学评价病灶进行性缩小。
2.第5周期治疗时患者主诉畏寒，查甲状腺功能检测：促甲状腺素mIU/L，游离三碘甲状腺原氨酸0.6pmol/L，游离甲状腺素0.73pmol/L。临床考虑替雷利珠单抗引起甲状腺功能减低[常见不良反应事件评价标准（CTCAE）1级]可能性大，予以口服甲状腺素片替代之后症状改善，治疗持续6周期。患者经6周期治疗后评价为PR，最佳疗效可测量病灶缩小55%。
3.6周期治疗后停用奥沙利铂，年8月改为替雷利珠单抗+卡培他滨方案继续治疗4周期，期间一直评价为PR；因出现反复的甲沟炎（CTCAE）2级，于年11月4日停用。
4.年1月4日起行卡培他滨改为单药替雷利珠单抗治疗。替雷利珠单抗单药治疗6周期，期间一直评价为PR。
图治疗期间甲胎蛋白（AFP）值变化
年4月（左）vs年7月（右）
年3月影像学复查：
病例总结与思考表患者癌病灶变化及治疗效果评价
1.本例患者术前影像学检查未见远处转移，根治术后1月即发现肝、腹腔多发转移，肿瘤恶性程度高，病期晚，预期生存期较短。患者在确诊转移后一线治疗时入组探索PD-1单抗联合化疗治疗胃癌疗效与安全性的临床试验，接受了替雷利珠单抗或安慰剂+奥沙利铂+卡培他滨，从治疗后2周期评价开始至今，患者肝脏病灶持续处于PR状态。且治疗期间患者耐受性良好，不良反应轻微（1～2级），经对症治疗后恢复。结合患者治疗后不良反应表现考虑患者接受的是替雷丽珠单抗联合化疗方案治疗。目前患者继续使用替雷利珠单抗维持治疗，影像学评价仍持续PR，提示替雷利珠单抗的维持治疗可能为该类患者带来持续获益。
2.该患者为肝样腺癌，入组前检测PD-L1肿瘤细胞-；间质淋巴细胞20%+，有必要思考PD-1单抗的疗效预测指标有哪些？我们在开展探索PD-1单抗获益的临床试验中是否有必要加入其他疗效预测指标？
3.如果后续该患者病情进展，该如何制定进一步治疗策略？
专家点评点评专家：杨阳副教授
杨阳南京大医院肿瘤中心副主任医师，副教授，硕士研究生导师，南京大学医学院肿瘤学博士，美国南卡罗来纳州医科大学临床研究科学硕士。中国抗癌协会临床化疗青年委员会委员，中华医学会肿瘤姑息治疗青年委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会青年委员，江苏省抗癌协会恶性肿瘤微创治疗分会委员，江苏省免疫学会转化医学分会委员。从事肿瘤临床治疗十余年，擅长消化道肿瘤及其他腹盆腔恶性肿瘤的化疗、放疗、微创治疗、恶性浆膜腔积液的治疗等，擅长医学临床试验设计、实施及医学统计工作。多次在包括ASCO、ESMO、CSCO、CSMO等国内外重要肿瘤专业会议上进行临床及科研工作汇报，发表SCI论文20余篇。
胃癌的药物治疗经历了从化疗到靶向，再到免疫治疗的发展历程。自年帕博利珠单抗和纳武利尤单抗先后获美国食品与药品监督管理局（FDA）或日本批准治疗胃癌以来，胃癌治疗开始迈入以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗时代。
该患者为胃癌术后1月即新发出现肝脏及腹腔多处转移的患者，患者术后病理为肝样腺癌，Ki67（80%+），均提示患者肿瘤恶性程度高，预估预后较差。历史数据表明，出现转移的胃癌患者一线药物治疗中位无进展生存时间大约6个月，中位生存时间大约12个月。幸运的是，该患者参与了探索替雷利珠单抗联合化疗的疗效与安全性的临床试验，在接受替雷利珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨治疗6周期后，患者肝转移灶病情得到缓解。接下来的替雷利珠单抗+卡培他滨方案以及替雷利珠单抗单药维持治疗，患者均有持续获益。自年4月至年3月，患者PR状态持续一年至今，继续维持治疗中。
哪些胃癌人群更可能从PD-1药物免疫治疗中获益一直是临床专家重点考虑的问题，本病例中患者术后病理免疫组化提示PD-L1表达肿瘤细胞-；间质淋巴细胞20%+，NY-ESO1（+++），既往研究表明这些均可能是PD-1免疫治疗可能获益的优势人群。
事实上，在替雷利珠单抗问世之前，已有若干免疫治疗药物获批用于晚期胃癌患者，但探索远未达到终点，当前国内外研究者们正在积极开展关于PD-1单抗联合治疗、一线治疗晚期胃癌以及识别PD-1单抗治疗获益人群等的研究。可以说，替雷利珠单抗是由我国自主研发生产的免疫治疗领域冉冉升起的一颗新星，包括本例患者在内，本中心已入组9例患者接受本方案治疗，9例患者病情评价均达到部分缓解。
从作用机制来看，替雷利珠单抗通过修饰IgG4的Fc段，最大限度地降低了抗体Fc段与FcγR+效应细胞结合的可能[5,6]。体外实验证明，替雷利珠单抗与Fc改造前相比，不结合FcγR，显著减少ADCP的发生，从而减少T细胞损耗和PD-1治疗耐受，可以更好的发挥抑制肿瘤生长的作用[7]。
目前，替雷利珠单抗已开展多项胃癌相关临床研究，包括BGB-A-[8]、BGB-A-[8]、BGB-A-研究等I/II期临床研究，也包括III期临床研究BGB-A-研究。其中，BGB-A-是一项开放标签、非随机、II期研究[9]，结果显示，替雷利珠单抗联合化疗治疗中国晚期胃癌（GC）/胃食管（GEJ）腺癌总体耐受良好，患者的ORR为47%，DCR为80%。在前期临床研究证据的基础上，全球性、随机、双盲、III期研究BGB-A-开展，该研究纳入全球10个国家及地区、个研究中心，计划入组局部晚期或转移性GC/GEJ患者例。患者按1:1随机接受替雷利珠单抗（mgIV，Q3W）或安慰剂（IV，Q3W）联合化疗，化疗方案包括奥沙利铂+卡培他滨。该病例中的患者也是该临床试验中的一员。单纯从该患者的临床反应来看，替雷利珠单抗联合奥沙利铂+卡培他滨的化疗方案为该患者带来了良好的临床获益且具有较好耐受性。且在该方案之后，替雷利珠单抗单药维持治疗也被证实在该名患者中可行。期待该III期研究结果的最终公布，同时，单药维持治疗的价值也是未来值得进一步探索的方向。
参考文献：
1.YaoJC,etal.CancerMedicine,5thedition.P.
2.RawlaP,etal.GastroenterologyRev;14(1):26–38;
3.TheGlobalCancerObservatory-AllRightsReserved-September,.
4.WangH,etal.MolClinOncol.;9(4):-.
5.ChenX,etal.FrontImmunol.Feb26;10:.
6.DahanR,etal.CancerCell.;28(3):-95.
7.ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother.;67(7):-.
8.DevaS,etal.PresentedatESMO-IO.
9.BaiYX,etal.JClinOncol.;37(suppl_4):Abstract11.