作者：MJYuan
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前言
人类的生存发展史也是一部与病*的“抗争史”。无论年爆发的SARS、年MERS还是新冠，都反复强调了抗病*药物开发的重要性。
近五年全球抗病*市场累积超过亿美元，其中抗肝炎病*是最重要的市场之一。
年，吉利德研发的Sovaldi（吉一代）FDA获批，开启了丙肝治愈时代。吉利德也依靠一系列丙肝神药，跻身全球TOP10的顶级制药企业行列。
年10月5日，诺贝尔生理学或医学奖授予了在发现丙型肝炎病*方面做出卓越贡献的三位“病*猎手”——哈维·阿尔特、查尔斯·赖斯和迈克尔·霍顿。
和丙肝相比，乙肝至今无法根治。为抢占百亿美元市场，国内外药企纷纷进*乙肝领域，将研发推入白热化状态，近期喜讯频频：·年7月20日，一向专注于抗肿瘤药物的百济神州以万美元+5亿美元里程碑金额的价格引进了AssemblyBiosciences的3款抗乙肝病*药物，正式加入战局。
·年8月28日，专注于开发靶向RNA的反义寡核苷酸药物的IonisPharmaceuticals公司宣布IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx在治疗慢性乙肝患者的2期临床试验中获得的积极结果，葛兰素史克将获得这两款在研疗法的研发和推广，Ionis将获得高达2.62亿美元的里程碑付款和相应的销售分成。
·年8月28日，Arrowhead与合作伙伴强生宣布其RNAi疗法JNJ-（一款皮下注射，特异性靶向肝脏递送的RNAi疗法）与一种核苷（酸）类似物抗病*疗法联用，在治疗慢性乙肝患者的2期临床试验中的积极结果。
继丙肝之后，是否乙肝的功能性治愈时代即将来临？在逐渐激烈的研发竞赛中，哪些产品最有可能突出重围机会，瓜分百亿级市场？本文概述了乙肝市场以及内外研发布局，以展望未来这一领域的研发趋势。一
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全球乙肝市场：患者池巨大，中国成为世界上最大市场据估计世界卫生组织统计，全世界有2.57亿慢性乙肝病*感染患者，而其中只有万的患者得到相应的治疗。中国有万乙肝患者，约占全球总数的1/3，是世界上最大的乙肝市场，其规模预计将于年达到14亿美元，占全球份额的47.2%。中国乙肝市场规模及用药需求巨大，未来将继续保持高增长态势。▲图一：全球成人HBV感染分布图片来源：CDC在世界范围内，约80％的肝细胞癌病例由乙肝感染造成。年中国十大死亡原因中，肝癌排到第五名。二
乙肝病*简介乙肝病*颗粒由包膜和核衣壳两部分组成，包膜含乙肝病*表面抗原（HBsAg）、糖蛋白和细胞脂肪。核衣壳包括核心抗原（HBcAg）和e抗原（HBeAg）、环状双股HBV-DNA和DNA聚合酶。因此，乙肝病*共有三种抗原成分：表面抗原（HBSAg）、核心抗原（HBcAg）、e抗原（HBSAg），被人体免疫系统识别后产生相应的抗体：抗-HBs（HBsAb）、抗-HBc（HBcAb）、抗-HBe（HBeAb）。▲图二：乙肝病*结构（图源：GrahamBeards）三
乙肝病*的生命周期及治疗靶点乙肝病*通过HBsAg与宿主肝细胞表面受体NTCP结合，将无包被的病*颗粒核衣壳转运到细胞核中，释放双链的松弛环状DNA(rcDNA)，并在DNA聚合酶的作用下，转换为共价闭合环状的超螺旋DNA(cccDNA)。cccDNA有高度的稳定性，在细胞核内可以维持数月至数年，是病*复制、感染细胞的核心。病*利用cccDNA转录出前基因组RNA（pgRNA），pgRNA可反转录出rcDNA形成新的病*颗粒。成熟的核衣壳要么循环回到细胞核中以维持cccDNA池，要么与包膜蛋白一起包装并作为感染性病*粒子输出。相应的，乙肝的治疗靶点有病*入侵、cccDNA、病*mRNA、核衣壳组装、病*包装及排出、免疫调节等。▲图三：乙肝病*生命周期与治疗靶点（图源：Fanningetal.）四四
现有乙肝疗法：只能抑制，无法根治，需终生用药目前市场上乙肝药物主要包括两种：核苷(酸)类似物（NA）和干扰素。目前临床上使用更多的是NA药物。NA通过与天然核苷竞争，抑制病*聚合酶从而阻断病*核酸的合成。干扰素价格昂贵，需要肌肉注射且具有较多不良反应，其市场逐渐萎缩。常见NA类乙肝药物主要有恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定、替比夫定、替诺福韦等。由于恩替卡韦和替诺福韦出色的安全性和耐受性，被《EASL（欧洲肝脏研究学会）最新乙肝指南推荐要点》列为乙肝治疗的一线药物，在国外抗乙肝病*药物市场上占据巨大的份额。▲图四：主要抗乙肝药物的海外销售额（图源：美柏医健整理）在中国NA类药物同样是主流用药，约占乙肝用药市场的80%。-年CFDA共批准了47种NA类乙肝肝药物，其中拉米夫定6种，阿德福韦20种，恩替卡韦13种，替比夫定1种，替诺福韦6种。市场占有率恩替卡韦一枝独秀。年国内抗乙肝病*药物总体市场已达到亿元规模，而恩替卡韦在市场份额上就占据了半壁江山，已成为国内NA类抗病*药物主力产品。国内已有多家药企通过恩替卡韦的一致性评价，原研药的市场占有率不断被冲击。恩替卡韦品牌TOP3分别是正大天晴药业集团的润众、上海施贵宝的博路定、江西青峰药业的维力青。替诺福韦是由吉利德公司开发的产品，在国内上市较晚，尽管目前份额较小，但增长迅速前景可观。目前国内已有有成都倍特等多家药企通过一致性评价，势必将带来国内市场格局的重组。而替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯因其安全性和耐受性方面的限制，市场份额正在逐步萎缩。▲图五：年国内NA类乙肝药物销售占比（图源：美柏医健整理）然而，无论干扰素还是NA都仍停留在抑制HBV复制，治愈几率极低，停药后短期内复发的可能性非常大，远远未达到功能性治愈。正如EnvisionRxOptions首席医学官H.KelleyRiley所说，目前使用抗病*药进行的乙肝治疗主要以减少肝脏损害并延长患者生存期为目标，并且可能需要终身药物治疗。因此，开发更为有效的慢性乙肝治疗药物迫在眉睫。▲图六：当前主流药物无法功能性治愈乙肝(图源：美柏医健整理)五
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五乙肝新药研发：国际药企强势布局，国内药企迎头赶上相比艾滋病和丙肝的抗病*药物的蓬勃发展，乙肝药物稍显逊色。近三十年来，通过FDA批准的抗乙肝药物的只占全部抗病*药的10%左右。▲图七：-年间FDA批准的的抗病*药物分布（图源：美柏医健整理）近年来随着抗病*药物技术的发展，乙肝功能性治愈的时代似乎越来越近，各大药企面对这个巨量市场，纷纷加入战局，一时间硝烟四起。在研热点药物目前集中在以下几类：衣壳抑制剂、RNAi和反义RNA类药物、进入抑制剂及治疗性疫苗等等。其中衣壳抑制剂、RNAi和反义RNA类药物和治疗性疫苗是最热门的乙肝新药开发方向。1．RNAi和反义RNA类药物RNAi是指由双链小RNA诱发的同源mRNA高效特异性降解而使得蛋白表达受阻的现象。反义RNA是指与mRNA互补后，能抑制相关基因的表达的RNA。目前，有多家药企正在利用RNAi和反义RNA技术开发治疗慢性乙肝的药物。比较而言，国外药厂布局早，几家国际巨头如强生、葛兰素史克、罗氏，早已通过与其他药企合作来抢占赛道，目前这几家公司的临床试验也已步入后期。而国内药企起步较慢，目前在这个类别的玩家较少，值得