中高危肺栓塞的高级治疗(下)
翻译：吴承浩，编辑：王玉康中高危PE的抗凝治疗无论患者是否接受高级治疗，及时治疗剂量的抗凝措施是治疗中高危PE的基础（图3）。急性PE的抗凝治疗策略包括普通肝素、注射用低分子肝素或磺达肝癸钠，并过渡至直接口服抗凝剂（DOAC）或维生素K拮抗剂，或完全口服单用DOAC治疗，如阿哌沙班或利伐沙班等。普通肝素可被迅速逆转，现已成为接受溶栓治疗、导管介入或PE手术治疗患者的首选抗凝剂。然而，随着对普通肝素相关危险性的认识不断提高，人们越来越倾向于应用在PE患者中具有持续抗血栓作用的低分子肝素。DOACs在急性PE抗凝方面取得了显著进展，其疗效与维生素K拮抗剂相当，但出血并发症明显减少，使用方便。循证临床实践指南推荐DOACs作为急性PE患者口服抗凝的一线治疗。中高危PE的高级治疗急性PE的高级治疗包括全身性溶栓、导管介入、外科肺血栓切除术和机械循环支持等（表1）。选择某种特定的高级治疗取决于每个患者PE的不良后果和大出血（最重要的是颅内出血）风险。（上图）。全身性溶栓中危PE患者进行全身性溶栓的基本原理是避免因进行性右心衰竭而导致的血流动力学紊乱及死亡。对于高危PE患者，给予全身溶栓治疗可迅速逆转血流动力学紊乱、右心室功能衰竭和气体交换异常。全身性溶栓被认为是中高危PE患者的挽救性疗法。欧洲的PEITHO是迄今为止最大的PE全身性溶栓的随机对照试验，该研究共纳入例中危PE患者，结果发现，全身性溶栓后7天内全因死亡率及血流动力学紊乱的发生率明显下降（p=0.），其中血流动力学紊乱的减少更为显著（p=0.）。但其大出血风险明显增加（p0.）。约2%应用替萘普酶治疗的患者出现颅内出血。美国食品和药物管理局（FDA）已批准通过外周静脉持续输注mg组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）2小时用于急性PE的溶栓治疗。给药前应仔细评估患者是否存在禁忌。临床试验之外的数据显示，颅内出血风险在3%～5%，这使得临床医生对全剂量全身溶栓望而却步，人们也在尝试探索一种低出血风险的替代性的溶栓策略。目前的溶栓替代药物主要是半剂量全身纤维溶解。最初对这一策略的研究是基于国际和单一中心的有限经验。然而，最近的一项倾向评分匹配研究比较了名接受50毫克和毫克阿替普酶治疗的PE患者，结果显示，半剂量的纤溶酶与治疗频次增加相关（p0.01），后续需要更多的二次溶栓（p0.01）和导管介入治疗（p0.01）。但院内死亡率（p=0.3）、颅内出血（p=0.67）、消化道出血（p=0.99）和急性失血性贫血（p=0.11）的发生率无明显差异。导管介入治疗导管介入治疗急性PE的方法包括药物机械疗法、导管介入溶栓和机械取栓。局部溶栓和机械取栓技术两者可以联合，局部溶栓药物浓度较高，机械破坏后药物暴露表面积增加，两者具有协同作用，可提高血栓溶解的效率。另外，局部溶栓应用的溶栓药物总量小，出血并发症减少。这些导管介入技术的有效性和安全性的证据基础各不相同，目前尚缺乏评估其临床预后的随机对照试验。目前有关超声辅助经皮穿刺局部导管溶栓技术治疗PE的研究最多。一项纳入59例中危PE患者的欧洲随机对照试验发现，与单纯抗凝治疗相比，超声辅助低剂量t-PA（总量20毫克）导管定向纤溶联合抗凝治疗患者的右心室/左心室比值在术后24小时即可恢复至基线水平，右心室功能显著改善。美国单臂多中心SEATTLE试验对例高危（n=31）或中危（n=）PE患者进行了导管介入溶栓（24mgt-PA）治疗48小时后发现，右心室/左心室比值下降约25%（p0.0），平均肺动脉收缩压下降30%（p0.0），平均改良米勒血管造影阻塞指数下降约30%（p0.0），其中10%的患者发生大出血，但无一例发生颅内出血。年5月21日FDA批准使用EkoSonic血管内系统进行超声辅助导管介入溶栓治疗PE，随后的剂量范围测试发现，分别给予4种给药方案（8min/2h、8min/4h、12min/6h和24min/6h）48小时后右心室功能均有所改善，其结果与12～24小时内给予24mg的t-PA相当。其中4%的患者出现大出血，其中1例患者接受了静脉注射50mg的t-PA治疗，另1例患者合并基线的全血细胞减少和先前未知的动静脉畸形。为期1年的随访发现，低剂量t-PA超声辅助导管介入溶栓方案可使右心室持续恢复，并持续改善功能状态和生活质量。SETTLEII研究表明，右心室容积的减少与通过远端肺动脉（而非近端）的血容量增加相关。上述数据表明，超声辅助导管介入溶栓治疗可通过远端肺动脉再灌注治疗来减轻右心室压力过负荷。单纯机械性导管取栓对存在溶栓禁忌的PE患者可能是有利的。FlowTriever系统连接大口径吸引导管，可吸入滞留的血栓。一项美国单臂多中心研究对例中危PE患者进行了血栓抽吸术后发现，右心室/左心室比值下降约25%（p0.0），平均修正米勒指数下降约10%（p0.）。该研究中有4名患者在术后48小时内发生了6起严重不良事件，其中1起为出血。FlowTriever设备于年5月获得FDA批准用于治疗PE。Indigo血栓切除系统采用一种小口径的吸入导管，不需要静脉溶栓。EXTRACT-PE研究对例中危PE患者采用Indigo设备治疗后发现，右心室/左心室比值下降约27%，其中有2名患者发生了3个不良事件。AngioVac是另一种导管血栓抽吸切除系统，目前使用AngioVac系统治疗PE的证据有限。其他用于急性PE导管治疗的设备正处于不同的开发和研究阶段。导管直接治疗采用局部溶栓而无靶向机械血栓破坏作用，目前报道有限，可能是高危或中高危PE患者的考虑选择。导管治疗PE的主要阻碍包括知识不足、操作人员学习曲线问题、治疗剂量和成本效益等。为阐明导管治疗中高危和高危PE患者的临床益处和风险，未来仍需更多随机对照试验。目前的循证临床实践指南反映了导管治疗PE的数据有限。年欧洲心脏病学会指南建议全身溶栓失败或存在溶栓禁忌的高危PE患者可行导管介入治疗，并将其作为外科取栓术的替代方案（IIa类；证据水平C）。抗凝治疗后仍出现血流动力学不稳定的PE患者可行导管介入治疗，作为全身性溶栓的替代疗法（IIa级；证据水平：C）。年美国胸科医师学会指南建议，如果可行，可将导管介入治疗作为不能行溶栓治疗的致命性PE患者的挽救性治疗（2C级）。血栓切除术对于中高危或高危PE患者，如果溶栓失败或存在溶栓禁忌，则应考虑手术切除肺动脉血栓。溶栓失败后应首选抢救性外科肺血栓切除术，而不是再次溶栓。其他手术适应证包括反常栓塞、“过境血栓”、以及PE合并血流动力学不稳定或呼吸衰竭需心肺支持等。肺动脉血栓切除术是治疗大面积中心型PE最有效的方法。在经验丰富的中心，肺血栓切除术已被证明是安全和有效的。高危PE的血流动力学支持治疗血流动力学不稳定PE的最初策略通常是通过静脉输液来增加右心室前负荷，但过多的液体复苏可能导致右心室过度扩张，室壁应力增加，导致右心室缺血，心肌收缩力下降，进而使右心室衰竭加重，室间隔左移，从而限制左心室充盈，使心输出量降低。对于没有右心前负荷增加迹象的患者，如中心静脉压15mmHg，静脉补液最有可能改善血流动力学紊乱。但对于中心静脉压15mmHg的患者，应避免容量过负荷，此时应首先使用缩血管药和强心药。高危PE患者血流动力学支持的最佳药物应通过正性肌力效应增强右心室功能，同时维持全身动脉灌注压。去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺具有正性肌力药和缩血管药的双重作用机制，可能是高危PE患者初始治疗的首选药物。多巴酚丁胺等正性肌力药可增加心输出量，但也可能导致全身动脉低血压。此时，可能需与缩血管药联用以提高组织灌注。对于高危PE合并心动过速的患者，血管加压素或苯肾上腺素等可避免进一步加快心率。理论上，肺血管扩张剂具有降低肺血管阻力和改善右心室功能的好处，但一项多中心随机安慰剂对照试验表明，中危PE患者吸入一氧化氮后其右心室功能等指标并没有明显获益。严重右心室衰竭和急性PE导致顽固性心源性休克的患者应该考虑ECMO支持。～年期间，ECMO在美国高危PE患者中的应用呈上升趋势。在此期间接受ECMO治疗的高危PE患者的院内死亡率仍高达61.6%。ECMO用于高危PE患者死亡率增加的预测因素包括高龄、女性、肥胖、心力衰竭和慢性肺疾病等。一般认为，ECMO是一种临时措施，为手术血栓切除术等高级治疗创造条件。但最近数据表明，多数行ECMO支持的高危PE患者仅使用抗凝剂即可康复。ECMO常被视为全身溶栓的禁忌证。下腔静脉过滤器对于存在抗凝禁忌或抗凝治疗后仍复发的急性PE患者，应考虑置入下腔静脉（IVC）过滤器。对于正在接受抗凝治疗但心肺储备不足的中高危PE患者，置入IVC滤器应根据每个病人的情况决定。PREPIC2试验结果发现，与单纯抗凝治疗相比，辅助性置入可回收IVC过滤器并不能降低急性PE患者3～6个月后出现的症状性复发或死亡风险。因此，IVC过滤器不应常规用于中高危PE患者。荟萃分析显示，IVC过滤器可降低PE的短期风险，但会增加DVT的长期风险，并且对总死亡率没有影响。年FDA对IVC过滤器使用指南更新之后，美国每年IVC过滤器使用量明显下降。有数据显示，可回收IVC过滤器是安全且容易取出的，但仍有高达50%的患者保持永久性留置。器械相关并发症包括支架折断、过滤器移位、支架栓塞、下腔静脉破裂、周围组织穿孔破裂、PE、DVT和下腔静脉血栓形成等。为避免上述并发症，不再需要IVC过滤器时且抗凝治疗已安全时，应尽快取出IVC过滤器。未来发展方向在过去的十年里，与PE相关的临床研究增长迅速，但仍有诸多不足。精确的风险评估工具有助于早期识别临床恶化风险最高的中高危PE患者，也将有助于帮助这些患者选择最佳高级治疗。高危PE的死亡率仍旧居高不下。针对高危PE患者应选择最佳治疗和血流动力学支持方案。多学科PE应急团队模式具有巨大潜力，但仍需经过临床试验进一步评估。最后，新兴的PE治疗设备在中高危PE患者治疗中的作用有待进一步评估。浙大杭州市一重症