最近读了《新英格兰医学杂志》的一篇综述，关于肝素抵抗的临床视角和管理策略，有几个感触，一是有一天我可能会被人工智能代替，因为有些长句子看得我一愣一愣，但是通过翻译软件一看，哦哦，原来是这个意思；二是顶刊始终是顶刊，无论是临床还是实验室，都讲得比较透，还get到了一些容易被忽略的点。稍作小结，以飨读者！
1.如何定义肝素抵抗？
一般来说是需要用到大剂量肝素抗凝，可以定义为肝素抵抗，但是定义大剂量的阈值并不明确，而且判断指标和该指标的靶值也存在混淆。有些人认为，每天肝素用量要达到U才能达到抗凝目的，考虑肝素抵抗；有些人认为体外循环肝素用量超过U/kg，才能使ACT达到-s，视为肝素抵抗。
2.如何诊断肝素抵抗？
功能试验：常用的有APTT和ACT；发色底物试验：anti-FactorXa（抗Xa活性）。当肝素用量在0.2-0.8U/ml时，常用APTT监测；而ACT常用于大剂量肝素达到1.0-5.0U/ml，例如心肺手术体外循环时监测。而抗Xa越来越多用于肝素监测，一些影响APTT的因素对抗Xa没有干扰，例如FⅧ活性明显升高。抗Xa监测肝素的适用范围和APTT的监测范围相近。
肝素是个带负电荷的分子，可以结合很多蛋白（带正电荷），例如血小板第4因子，富含组胺的糖蛋白，脂蛋白，VWF，FⅧ和纤维蛋白原等；肝素的分子量越大，分子链越长，越容易结合这些蛋白，也意味着越容易出现肝素抵抗；相反，低分子肝素就不容易出现这种现象。
抗凝血酶（AT）缺乏，比如肝病，脓*血症，急性DIC，门冬酰胺酶使用，体外循环，ECMO等。与我们常说的AT低于30%肝素无效的观点不同，文中比较谨慎地认为，肝素抗凝起效需要的最低AT是多少，这点还没有相关研究数据。
血小板相互作用关系，HIT也是肝素抵抗的一个因素；抗血小板药物的使用，可以增加肝素抗凝作用，通过ACT可以有所反应；血小板活化，可能降低肝素的反应性，但这些都不能通过APTT或抗Xa来体现。从这个意义上来说，ACT有其独特价值。
反思：这令我想起一个重度烧伤的ECMO患者，肝素量很低，走速2ml左右吧，APTT正常，但是ACT达到秒以上，这可能是因为多重因素，如低体温、血液稀释、血小板数量减少并功能障碍等；而这些因素对APTT都构成不了影响。因此说ACT对大剂量肝素敏感，对低剂量肝素不敏感，这样的说法不能一概而论。
反思：换句话来说，如果是肝功能衰竭合并需要ECMO治疗，此时的肝素监测，抗Xa？APTT？ACT？肝衰竭，可能合并AT显著下降，所以肝素无法发挥，抗Xa可能为0；但肝衰竭合并凝血因子减少，APTT又表现为延长；甚至ACT，由于受到因子缺乏、血小板减少等诸多因素，也可能延长，所以啊，抗Xa是金标准吗？不能一概而论！在低水平的凝血再平衡之间权衡，犹如尖刀上起舞！何以解忧，唯有平衡！
炎症时，代偿升高的凝血因子，可使APTT缩短，似乎带来肝素抵抗的表现，但是抗Xa活性不受凝血因子升高的影响，检测抗Xa可以更真实判断肝素抵抗。
需要快速逆转因子Xa抑制剂（如利伐沙班、磺达肝癸钠）时，使用的逆转剂andexanetɑ，也可能是一种导致肝素抵抗的新现象。
3.如何处理肝素抵抗？
检测抗Xa活性来判断肝素含量，如果抗Xa活性低，可以增加肝素用量使抗Xa达到0.3-0.7IU/ml；补充抗凝血酶，纯化的或重组的，据说国内已经有了，不知道上市了没有。
直接凝血酶抑制剂阿加曲班和比伐卢定，并可以用APTT和ACT来监测这两种抗凝药物。值得注意的是，虽然直接凝血酶抑制剂的抗凝靶点在FⅧ的下游，似乎不那么容易受到FⅧ升高代偿的影响，但是纤维蛋白原的升高，还是可以缩短APTT，所以采用APTT监测阿加曲班等药物，也要注意避免APTT误导带来的用药过量。（不得不说，这点还是给我们带来了很多启发！）
总的来说，一般认为使用肝素而APTT不达标即认为存在肝素抵抗，这种现象在新冠肺炎（COVID-19）患者，凝血功能紊乱尤为多见，表现为APTT和抗Xa结果不一致，这是因为APTT受到炎性因子代偿，加上外肝素亦可结合很多炎性分子，两个因素共同所致。
因此，要结合功能试验（APTT和ACT）和发色底物试验（抗Xa）才能更好的评估肝素抵抗，并准确处理！
附：文中有个表格不错，顺便奉上中文自译版！
表：肠外抗凝药物特点
项目
普通肝素
低分子肝素
阿加曲班
比伐卢定
结构
粘多糖
粘多糖
化学药物
多肽
分子量（道尔顿）
-0
3-0
2
抗凝靶点
FⅩa，Ⅱa
FⅩa
FⅡa
FⅡa
辅因子
抗凝血酶
抗凝血酶
无
无
半衰期
约1小时，大剂量时更短
约3-6小时（肾功能正常下）
45分钟
25分钟
监测指标
APTT，抗Xa，ACT
抗Xa
APTT，dTT，ACT
APTT，dTT，ACT
代谢途径
网状内皮细胞
肾脏
肝脏
肾脏
给药方式
静脉，皮下
静脉，皮下
静脉
静脉
注：由于代谢方式不同，肾功能不全时谨慎使用低分子肝素和比伐卢定；肝功能不全时谨慎使用阿加曲班；具体剂量参考说明书或指南共识。
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